Брунеомицин

Брунеомицин – Инструкция

Противоопухолевое средство, антибиотик (43)

Лекарственная форма:

порошок для приготовления раствора для инъекций

Фармакологическое действие:

Противоопухолевое средство, антибиотик, получаемый из культуры Streptomyces albus subsp. bruneomycini и Streptomyces echinatus. Вызывает быструю избирательную блокаду синтеза ДНК в клетке.

Высокая противоопухолевая активность обусловлена прочным связыванием с ДНК, что приводит к угнетению ее репликации и ферментативной деградации (переводит 50-80% ДНК в кислоторастворимую фракцию). В течение 1.5 ч необратимо снижает концентрацию внутриклеточной ДНК на 70% и образует однотяжевые разрывы. Деградация РНК начинается позднее и выражена значительно слабее.

В опухолевых клетках обнаруживается главным образом в ядре; во фракции дезоксирибонуклеопротеина обнаруживается около половины общего количества антибиотика.

Не взаимодействует с очищенной ДНК, предварительно активируется ферментными системами клетки (даже в бесклеточных экстрактах ферментативно активируется, связывается с ДНК и дает характерные эффекты, наблюдаемые при действии антибиотика на целые клетки). Активированная форма крайне нестабильна.

Супероксиддисмутаза или каталаза снижает активность, а генерация гидроксильных радикалов в ходе окислительно-восстановительных реакций в присутствии ионов Fe приводит к расщеплению дезоксирибозы ДНК. Угнетает кроветворение, вызывая лейкопению, тромбоцитопению и эритропению.

Характерно последействие, проявляющееся в ухудшении показателей периферической крови на протяжении 7-10 сут после отмены препарата, с последующей постепенной нормализацией (число тромбоцитов восстанавливается медленнее, чем число лейкоцитов).

На фоне развития лейкопении и тромбоцитопении происходит обеднение клеточными элементами костного мозга; подавляются ростки белой и красной крови, тромбоцитов (этим объясняется эффективность лечения полицитемии). Обладает мутагенным действием, вызывает разрывы и перестройки хромосом.

Лимфотропность проявляется в изменениях, возникающих в тимусе, селезенке и лимфатических узлах; в субтоксических дозах вызывает их резкую атрофию: разрушение фолликулов, исчезновение лимфоидных элементов, разрежение и малокровие красной пульпы селезенки; увеличение лимфатических узлов; выявляются лимфоциты в стадии дегенерации, митозы отсутствуют. Период клеточной деструкции в тимусе более продолжителен, чем в селезенке. Несмотря на резкое уменьшение размеров тимуса и селезенки, не снижает колчество иммунокомпетентных клеток, не задерживает образования гемагглютининов и гемолизинов. Не оказывает влияния на перенос иммунологической информации; в то же время заметно задерживает образование неполных антител, снижает интенсивность фагоцитоза макрофагами и подавляет функцию РЭС.

Показания:

Лимфогранулематоз; злокачественная неходжкинская лимфома, хронический лимфолейкоз (лейкемическая форма), опухоль Вильмса; нейробластома, устойчивая к др. противоопухолевым ЛС.

Противопоказанния:

Гиперчувствительность, терминальная стадия болезни; лейкопения, тромбоцитопения (связанные с предшествующей химио- или лучевой терапией); почечная недостаточность; лейкоз (алейкемические и сублейкемические формы), беременность, период лактации.

Лейкопения, тромбоцитопения (могут быть отсроченными и появляться через 1-2 нед после окончания курса химиотерапии); геморрагический диатез; тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея; алопеция, гингивит, стоматит, атопический дерматит; аллергические реакции; воспалительно-некротические очаги в месте инъекций; местный флебит; гастралгия.

Способ применения и дозы:

В/в: разовая доза для взрослых – 0.2-0.4 мг (100-200 мкг/кв.м), через каждые 48 ч; курсовая доза – 2-4 мг (1-2 мг/кв.м).

Разовая доза для детей – 5-10 мкг/кг, 2 раза в неделю, курс лечения – 40-60 мкг/кг. Внутрь: взрослым – 300-400 мкг/сут (200 мкг/кв.

м); поддерживающая длительная терапия – 100-200 мкг, 2-3 раза в неделю. Повторные курсы лечения проводят через 1.5-2 мес в сниженных дозах.

Особые указания:

Не обладает перекрестной устойчивостью с др. цитостатиками (штаммы опухолей, устойчивые к руфокромомицину, полностью сохраняют свою чувствительность к др. препаратам).

Опухолевые клетки, потерявшие чувствительность к этилениминам, частично теряют свою чувствительность к руфокромомицину (поэтому при комбинированном лечении следует начинать с руфокромомицина, а затем переходить к алкилирующим препаратам и др. антибиотикам).

В период лечения необходимо проводить регулярный контроль показателей периферической крови; наблюдение за общим состоянием пациента. Следует вводить строго в/в во избежание местного некроза окружающих тканей и инфильтратов.

Перед применением препарата Брунеомицин проконсультируйтесь с врачом!

Источник:

Брунеомицин и его применение в медицине

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Кафедра химии фармацевтического факультета

Брунеомицин и его применение в медицине

Самара

2013 

Введение

Открытие противоракового действия актиномицина стимулировало широкий интерес к поискам новых природных соединений, синтезируемых микроорганизмами и подавляющих рост опухолей.

В настоящее время в клиниках многих стран широко изучаются противоопухолевые антибиотики, принадлежащие к четырем различным группам.

Препараты каждой из этих групп обладают специфическим механизмом действия, отличным от механизма действия антибиотиков любой другой группы.

К одной из групп относится брунеомицин – отечественный противоопухолевый антибиотик, способный угнетать развитие некоторых опухолей человека и в настоящее время занимающий видное место в лечении онкологических заболеваний в виду акутуальности данной патологии сегодня.

1. Краткая характеристика.

Брунеомицин (Вruneomycinum) – антибиотическое вещество, выделенное из культуральной жидкости Асtinomyces аlbus vаr. Bruneomycini. Идентичен зарубежным антибиотикам — стрептонигрину и руфокромомицину. В медицинской практике применяют натриевую соль брунеомицина.

Синонимы: Руфокромомицин (Rufocromomycinum), Стрептонигрин (Strерtоnigrinum).

Действующее вещество: Руфокромомицин (Rufocromomycinum) – 5-Амино-6-(6-метокси-5,8-дигидро-7-амино-5,8-диоксохинолил-2)-4- 
(2-окси-3,4-диметоксифенил )-3-метилпиколиновая кислота.

Брутто формула: C25H22N4O8

Структурная формула: 

Фармакологическое действие: оказывает цитостатическое действие и угнетает развитие пролиферирующей ткани. Обладает выраженной противоопухолевой активностью.

Показания к применению: лимфогранулематоз, лимфосаркома, опухоль Вильмса и нейробластома.

Способ применения и дозы: брунеомицин вводят внутривенно до 400 мкг через каждые 48—72 часа. Общая доза на курс составляет 3000—4000 мкг. Разовая доза дня детей от 5 до 7 мкг/кг. Препарат вводят 2 раза в неделю.

Побочное действие: возможны гипоплазия и аплазия кроветворения, понижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, гингивит, стоматит, нейродермит, алопеция.

Противопоказания: терминальная стадия болезни, алейкемические и сублейкемические формы лейкоза, значительная тромбоцитопения, тяжелые нарушения функции почек.

Форма выпуска: во флаконах по 0,0005 г, желатиновые капсулы по 200 и 50 мкг.

Хранение: список А.

2. Брунеомицин и стрептонигрин

Антибиотик брунеомицин был выделен в 1963 г. в СССР, в Институте по изысканию новых антибиотиков, из культуральной жидкости лучистого грибка Actinomyces albus var. Bruneomycini.

Брунеомицин обладает высокой противораковой активностью и сильным антибактериальным действием, подавляя рост различных микроорганизмов. 
Из культуральной жидкости брунеомицин был выделен путем экстракции органическими растворителями и очищен хроматографией на кремневой кислоте. Антибиотик кристаллизуется в виде коричневых игл с температурой плавления 270 °С.

Брунеомицин устойчив в сравнительно узких пределах рН (6,5—7,5) и разрушается при действии слабых растворов кислот и щелочей. Определение молекулярного веса и эквивалента брунеомицина дало величину, равную 490. Элементарный анализ позволил вычислить эмпирическую формулу этого антибиотика.

Определение функциональных групп показало присутствие двух первичных аминных, одной С—СН3 и трех метоксильных групп.

Для хроматографирования на бумаге разработан ряд систем растворителей. На хроматограммах брунеомицин можно обнаружить либо путем биоавтографии на Bacillus mycoides, либо с помощью ультрафиолетовой лампы, освещая последней хроматограммы.

Антибиотик поглощает в ультрафиолетовой области спектра при 245 и 380 нм.

 
Противоточное распределение в аппарате Крейга показало, что антибиотик имеет один максимум, в котором сосредоточивается вся биологическая активность и оптическая плотность.

Немногим ранее в американской литературе появилось сообщение о выделении нового противоракового антибиотика стерптонигрина, а в 1963 г. Рао и Вудвардом опубликована его химическая структура.

Стрептонигрин образуется Actinomyces flocculus. Этот антибиотик выделяется из культуральной жидкости путем экстракции органическими растворителями при рН 3,0—5,0. Стерптонигрин кристаллизуется в виде кофейного цвета пластинок с точкой плавления 270 ºС.

Он представляет собой слабую кислоту с хиноидными свойствами и обладает поглощением в ультрафиолетовой области спектра при 245 и 370 нм.

 
Строение этого сложного соединения было установлено путем последовательной деградации молекулы с помощью окисления перекисью водорода и перманганатом калия в щелочном растворе.

Интересно отметить, что у таких антибиотиков с противоопухолевым действием, как актиномицины, митомицин С и стрептонигрин, имеется общая структурная единица в виде аминохинонного фрагмента.

При замещении аминогруппы этого фрагмента наблюдается потеря противоопухолевой активности.

На основании этого можно предполагать, что имеется связь между присутствием этой группы в перечисленных антибиотиках и их противораковым действием.

Сопоставление аналитических и спектральных данных антибиотиков стрептонигрина и брунеомицина, а также хроматографическое и спектральное сравнение образцов этих антибиотиков показало их полную идентичность.

3. Механизм действия

В лабораторных иссследованиях было выявлено, что брунеомицин сильно подавляет рост перевиваемых опухолей подопытных животных при введении его per os в очень небольших дозировках. Брунеомицин обладает способностью индуцировать лизогению в опытах с лизогенным штаммом микрококков.

Этот эффект может быть связан с действием брунеомицина на ДНК. Антибиотик является быстродействующим избирательным ингибитором синтеза ДНК в клетках.

Высокая противоопухолевая активность брунеомицина объясняется прочным связыванием его с ДНК, подавляющим ее репликацию, и ферментативной деградацией ДНК. Характерным является то, что препарат индуцирует очень сильную деградацию ДНК, переводя 30—80% ее в кислоторастворимую фракцию.

В течение 1,5 ч он снижает содержание внутриклеточной ДНК на 70%, причем это действие необратимо; отмывка клеток от антибиотика не изменяет скорости деградации ДНК, которая имеет в основном ферментативную природу.

Столь прочная деградация ДНК индуцирует однотяжевые ее разрывы, и ДНК с такими разрывами проявляет повышенную матричную активность в ДНК-полимеразной реакции. Не исключена в этих условиях и некоторая стимуляция синтеза ДНК, носящая характерные черты репаративного синтеза.

При воздействии брунеомицина происходит разрушение и РНК, но начинается оно позднее, чем деградация ДНК, и выражено значительно слабее. В опухолевых клетках брунеомицин обнаруживается главным образом в ядрах.

Во фракции дезоксирибонуклеопротеида (ДНП) обнаруживается около 50% от количества антибиотика, связанного клеткой. Причем с ДНК связывается примерно в 50 раз больше препарата, чем с белком, при этом он не взаимодействует с очищенной ДНК.

Предполагают, что он должен предварительно активироваться ферментными системами клетки. Даже в бесклеточных экстрактах брунеомицин способен ферментативно активироваться и при. этом он не только связывается с ДНК, но и дает характерные эффекты, наблюдаемые при действии антибиотика на целые клетки.

Активированная форма крайне нестабильна. В механизме подавления синтеза ДНК еще много неясного, так как не всегда чувствительность клеток к брунеомицину коррелирует со степенью деградации ДНК.

Предполагается свободнорадикальный механизм действия брунеомицина.

Установлено, что супероксиддисмутаза или каталаза могут ингибировать активность антибиотика, а генерация гидроксильных радикалов при восстановлении — окислении брунеомицина в присутствии ионов железа приводит к расщеплению дезоксирибозы ДНК.

Считают, что компонентом молекулы антибиотика, ответственным за генерирование свободных радикалов и за деградацию ДНК, является 7-амино-6-метокси-5,8-хинолинхинон, хотя это соединение имеет очень низкую противоопухолевую активность. В этой гипотезе еще много неясного.

4. Применение, противопоказания, побочные эффекты

Применяют брунеомицин внутривенно при лимфогранулематозе, ретикулосаркоме и лимфосаркоме, хроническом лимфолейкозе, опухоли Вильмса.

Непосредственно перед применением содержимое флакона (0,5 мг брунеомицина) растворяют в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида. Препарат вводят внутривенно по 200 – 400 мкг 2 – 3 раза в неделю. На курс 
лечения 2000 – 4000 мкг.

Детям брунеомицин вводят в дозе 5 – 10 мкг/кг 2 раза в неделю. Курсовая доза составляет 40 – 60 мкг/кг. Через 1,5 – 2 мес могут быть проведены повторные курсы лечения, причем дозы уменьшают по сравнению с первым курсом на 25 — 50%.

Брунеомицин можно сочетать с другими противоопухолевыми препаратами (циклофосфаном и др.), лучевой терапией, а также кортикостероидами.

При применении брунеомицина возможны понижение аппетита, тошнота, рвота (они чаще возникают при разовой дозе выше 500 мкг). Снижение дозы до 200 – 400 мкг позволяет избежать таких реакций. В конце курса могут появиться боль в животе, понос, стоматит. Для предупреждения стоматита и других грибковых поражений слизистых оболочек назначают нистатин или 

леворин.

Брунеомицин может вызывать выраженную лейко- и тромбоцитопению, 
причем повреждающее влияние на гемопоэз может проявиться через 1 – 3 недели после введения последней дозы.

Поэтому введение препарата прекращают уже при умеренной лейко- и тромбоцитопении (при числе лейкоцитов менее 4*109/л и числе тромбоцитов менее 120*109/л).

Анализы крови проводят во время и после курса лечения брунеомицином.

Применение брунеомицина противопоказано при лейкопении (уровень лейкоцитов ниже 4*109/л) и тромбоцитопении (уровень тромбоцитов ниже 150*109/л), связанных с предшествующей химиотерапией или лучевым лечением, при опухолевом поражении костного мозга, нарушении функции почек (повышение уровня креатинина и мочевины в крови).

Вводят брунеомицин внутрь либо строго внутривенно; при попадании под кожу возможен некроз тканей.

Выпускается во флаконах, содержащих по 0,0005 г (500 мкг) брунеомицина для инъекций (Вruneomycinum prо injectionibus) – пористой массы коричневого цвета, легко растворимой в воде, и в желатиновых капсулах по 200 и 50 мкг (для детей) для приема внутрь.

Состав на 1 флакон: брунеомицин — 0,0005 г, лактоза — 0,05 г, натрия фосфат двузамещенный — 0,005 г, калия фосфат однозамещенный — 0,001 г.

Препарат относится к списку А, хранится в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше +20 °С.

Заключение

Актиномицины уже детально изучены и сфера их клинического применения установлена достаточно хорошо. Но стоит заметить, что важным является изыскание новых средств для борьбы с онкологическими заболеваниями.

Открытие противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия значительно расширяет возможности химиотерапии злокачественных новообразований. Все известные в настоящее время химиопрепараты вызывают у больных частичные, реже полные ремиссии, длительность которых может быть очень различной.

Поэтому больным с опухолевыми заболеваниями приходится повторять курсы лечения. Опухолевые клетки способны становиться более устойчивыми к любому химиопрепарату. В силу этого первый курс лечения любым химиопрепаратом обычно более эффективен, чем последующие.

Наличие химиопрепаратов с различным механизмом действия дает возможность врачам химиотерапевтам заменять препарат, потерявший свою активность, другим, с иным механизмом действия и поэтому сохранившим свою активность, а также комбинировать различные противоопухолевые средства.

Список использованной литературы

1. Гаузе, Г. Ф. Противоопухолевые антибиотики оливомицин, брунеомицин, рубомицин и их приминение в клинике / Г. Ф. Гаузе – М.: Медиуцина, 1973. – С. 260 – 264; 326 – 328

2. Маевский, М. М. Противоопухолевые антибиотики / М. М. Маевский – М.: Медицина, 1962. – С. 117 – 125

3. Оливомицин, Брунеомицин –Аирмед // Интернет-ресурс: https://airmed.com.ua/473.html

4. Противоопухолевые антибиотики – Брунеомицин // Интернет-ресурс: http://www.pamba.ru/tumors/antibiotic/bruneomycin/data/tpl-print

5. РеЛеС.ру – Реестр Лекарственных Средств – Руфокромомицин // Интернет-ресурс:  http://reles.ru/cat/drugs/Rufocromomycin

6. Справочник Машковского – Брунеомицин // Интернет-ресурс: http://mashkovsky.ru/tiki-index.php?page=Брунеомицин

Источник: https://student.zoomru.ru/med/bruneomicin-i-ego-primenenie-v/248179.1989832.s1.html